硒防治肝病：中国的研究现状

张劲松   中国科学技术大学

    本文综述了国内近年来硒与肝病的研究结果，从中发现，肝病患者普遍缺硒，病情愈重，硒缺乏愈明显；适宜补硒改善肝病患者的免疫和抗氧化功能，提高药物治疗效果；硒筑起对抗病毒的三道防线；动物实验显示适宜剂量硒能抑制肝纤维化和肝损伤；动物和人群实验均显示补硒可预防肝癌。

    20世纪50年代，美国营养学家施瓦茨在研究肝坏死过程中发现。含硫氨基酸（因素1)和维生素E（因素2）可以保护肝脏，还有一种效果更好的因素3.但它的成份是什么不清楚。在施瓦茨试图鉴定因素3的过程中，他的实验室里产生出类似大蒜的刺激气味。一位同事提醒这种气味很象南达科达州吃了高硒饲料牛呼出的气味，建议他测定因素3中硒。果然，因素3是含硒物，从而建立了缺硒导致肝坏死的概念。肝脏是人体中含硒量比较丰富的器官，由于我国肝病病人比较多，用硒防治肝病的研究也相应较多，木文综合国内这方面的研究结果，从中可以看出，肝病有缺硒现象，适宜剂量硒(200微克）可以预防肝癌和辅助治疗多种肝病。

    肝病患者体内普遍缺硒1佛越严重，血硒水平越低。1994年《铁道医学》报道，肝硬化与肝癌病人血硒低于健康人》；1995年《第三军医大学学报》报道，人体血硒排列依次为：肝癌 ＜ 肝硬化＜  重型肝炎＜ 慢性活动性肝炎＜ 无病症肝炎病毒携带者＜健康人；1995年《河南医科大学学报》报道，乙肝病人血硒低于健康人；1996年《西安医科大学学报》报道，慢性肝病血硒低于健康人，每日补硒200微克，8周可恢复至正常水平; 1997年《新消化病学杂志》报道，乙肝病人血硒均低于健康人，1999年要中国卫生检验杂志》报道，乙肝病毒携带者，无论有无肝炎。血硒均低于健康人，由乙肝转为肝癌后血硒进一步下降；2000年《广东微量元素科学》报道，人体血硒排列依次为：肝癌＜肝硬化＜乙肝＜健康人，甲胎蛋白属癌胚蛋白，硒高则甲胎蛋白低，呈反相关；2002年《国外医学医学地理分册》报道，人体血硒排列依次为；肝硬化＜肝炎＜肝功能减退，认为肝损伤重的硒缺乏更明显；2003年《国外医学医学地理分册》报道，肝硬化病人血硒低于健康人；2003年《巾国煤炭工业医学》报道，人体血硒排列依次为：肝硬化＜  肝炎＜ 无病症肝炎病毒携带者＜健康人。

    适宜补硒改善肝病患者的免疫和抗氧化功能，提高药物治疗效果。1995年《中国传染病学杂志》报道，乙肝患者每日200微克硒，服用2个月，血硒和含硒酶恢复的更好；1996年扩东微量元素科学》报道，乙肝患者每日200微克硒，服用3个月，含硒酶上升，转氮酶下降；1999年《药理实践杂志》报道，乙肝患者每日100微克硒，服用1个月，病程缩短，治愈率提高，2000年《黑龙江医学科学》报道，乙肝患者每日200微克硒，服用1个月，纳差、乏力、腹胀、肝区不适，转氨酶和胆红素恢复的更好；2003年《广东微量元素科学》报道，肝炎、肝肿大患者每口300微克硒，服用5-10天后，出现明显疗效；2003年《西安交通大学学报（医学报）））报道，慢性肝病患者每日200-300微克硒，服用3个月，外周血单个核细胞中白介素一2和白介素一2受体显著上升，膜流动性增强，血中脂质过氧化物减少，对免疫功能紊乱和抗氧化下降有改善作用：2003年《中国医院药学杂志》报道，干扰素与硒（每日100微克，服用6个月）合并治疗乙肝，转氨酶恢复，转阴和完全应答均优于单用干扰素和单用硒。干扰素诱导NF-kB，使千扰素治疗病毒疗效下降，硒抑制NF-kB，因而提高干扰素的疗效。

    硒筑起对抗病毒的三道防线，我国乙型肝炎病人的约2800万人，无症状乙肝病毒携带者，可能己超过2亿人，这种无症状乙肝病毒携带者中的20%a最终转化为各种慢性肝病。病毒对人类产生危害，有三个基本过程。第一是它要逃匿人体免疫防御进行入侵，第二是它要摧毁人体抗氧化防御造成损伤，第三是它在人体内繁殖时产生变异。有些变异形成攻击性更强的新病毒。硒对肝炎病毒、克萨其病毒、流感病毒、艾滋病毒等有抑制作用，硒是从增强免疫防御和阻断病毒突变三条防线上抵抗这些病毒的。硒的第一道防线（免疫防御）；足量硒对维持免疫系统正常是必需的，硒对体液免疫，细胞免疫和吞噬功能均有调节作用，硒缺乏则相反，导致免疫功能低下。硒通过调节人体免疫功能阻止病毒入侵，研究显示，乙肝病毒入侵后，会扰乱机体免疫系统，使白介素一2和白介索一2受体下降，补硒能使乙肝病人的白介素一2和白介索一2受体恢复。硒的第二道防线（抗氧化防御）；当病毒入侵时，免疫系统会释放出大量自由基，去杀伤病毒，产生一般免疫风暴，同时这些自由基也会对免疫细胞和组织细胞造成损伤。细胞中的抗氧化酶能够清除自由基，减少自由基对细胞的损伤，有两类重要的抗氧化酶（谷肤甘肚过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶）是含硒酶，缺硒时酶活性低。致病的病毒，当遇上硒摄入充分机体，由于含硒酶活性高，只造成轻度组织损伤。相反，当遇上缺硒机体，由于含硒酶活性低，造成重度组织损伤。研究显示，乙肝病毒入侵后，会使血液抗氧化活性下降，从而使脂质过氧化物升高。补充硒能使乙肝病人的谷胧甘肚过氧化物酶上升和脂质过氧化物下降。硒的第二道防线（阻断病毒突变）：克山病的病因是克萨其病毒，有些克萨其病毒本身是不致病的，被称为良险病毒，但机体缺硒时，克萨其病毒基因不稳定，产生突变，得不到修复，变为恶性克萨其病毒，成为致病性极强的病毒，补硒可以抑制克萨其病毒突变。感冒病毒在缺硒机体内也会产生突变。肝炎病毒突变与硒的关系还没见到研究，而我国大量研究说明病毒性肝炎病人缺硒，补硒可以减轻肝炎症状，增强护肝药物治疗效果并能够阻断肝炎向肝癌发展，提示硒对肝炎的突变有控制作用。

    动物实验显示适宜剂量硒能够抑制肝纤维化和肝损伤。肝炎、脂肪肝等不加控制的话，有向肝纤维化发展的危险，由于纤维化周期长、硒不是药物，直接在人体开展硒对肝纤维化的防治作用的研究工作很困难，尚米见这些方面的报道。但应用动物肝纤维化模型，研究硒对纤维化的治疗作用取得一系列结果，说明适量硒抑制肝纤维形成，1994年《微量元素与健康》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，血和肝中的硒和含硒酶下降；1994年《西安医科大学学报》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，补硒和含硒酶上升，肝纤维化变化得到改善：1995年《卫生毒理学杂志》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，补硒可以维持肝谷肤甘肤稳定不变，降低转氨酶，改善肝病理变化：1998年《华人消化杂志》报道，用自蛋白诱导大鼠形成肝纤维化，补硒可降低纤维化严重程度；1999年《西安医科大学学报》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，补硒可降低肝羚脯氨酸和减少胶原纤维；2000年《放射免疫学杂志》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，补硒使血硒和血中肿瘤坏死因子恢复至正常水平；2000年《胃肠病学》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，适量补硒使肝纤维化病理减轻。星状细胞中组织金属蛋白酶抑制剂mRNA下降，而过量补硒见不到明显效果：2002年《河北医科大学学报》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，补硒提高白蛋白，降低球蛋白、转氨酶、透明质酸和小型胶原。而硒与中药联用上述改善作用更明显；2003年《临床消化病杂志》报道，用四氯化碳诱导大鼠形成肝纤维化，补硒可降转氨酶、球蛋自和透明质酸，硒与VE联用上述改善作用更明显。

    肝病中除了肝炎、肝纤维和肝癌外，还有脂肪肝、酒精肝等不同的肝病，硒与这些肝病的关系也有研究。1998年《中国临床营养杂志》报道，用高脂肪饲料诱发大鼠形成脂肪肝，补硒能减轻脂肪肝症状；1998年《安徽医科大学学报》报道，硒能明显降低梗阻性黄痘大鼠的转氨酶、总胆红素及直接胆红素的升高趋势，提高动物的存活率，减轻肝细胞的超微结构受损程度。1999年《肠外与肠内营养》报道，硒能明显降低梗阻性黄痘大鼠血清谷丙转氨酶，总胆红素及直接胆红素，减轻肝细胞超微结构的损伤。2002年《中国职业医学》报道，给大鼠饲喂酒精3个月，肝组织中的脂质过氧化物含量明显升高，抗氧化酶活性明显降低，补硒可逆转这种变化。

    动物和人群实验均显示补硒可以预防肝癌。硒最突出的作用是防癌，我国用硒预防肝癌的工作受到国际的广泛关注。1987年《中华预防医学杂志》报道，黄曲霉素诱发大鼠肝癌为65%，补硒降到24%a；1988年《中国医学科学｝翔境报》报道，黄曲霉素诱发鸭肝癌前病变为26%，补硒降到6%；1997《第三军医大学学报》报道，二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌，3ppm硒饲料使肝癌结节而积显著缩小：1992年《中华预防医学杂志》报道，肝炎病毒携带者补硒4年无肝癌发生，没补硒肝癌发生率为1573/10万人；肝癌高发家庭一等亲属补硒2年肝癌发生率为219/10万，没补硒为553/10万人；1993年《癌症》报道，启东2.1万人补硒6年，肝癌发生率为54%降至33%，2.8万人没补硒作为对照，肝癌发生率54%a升至64%，其间的肝炎高发阶段，补硒发病率为4.6%，没补硒不同地区的发病率为7%-14%: 2000年《中华预防医学杂志》报道，补硒对高危人群预防原发性肝癌的作用，2065例肝炎病毒携带者，分为补硒组1112例及对照组953例。补硒组每人每天服硒228微克，对照组服安慰剂，观察3年。补硒组血＿硒显著升高，相应谷胧甘肤过氧化酶随之升高，相反外周血＿淋巴细胞微核检出率补硒3057.55110万，对照组5981.11/10万，相差近一倍。这些研究说明在肝癌高发区高危人群中，尤其是低硒地区，补硒可以预防肝癌。