没有什么比看到这样的研究结果更让我感到兴奋，尽管还有持反对意见的人。通过吃各种各样有营养的食物和适当地服用一些营养补充剂我们可以使自己变得更加健康，让身体和头脑变得更加有活力。服用营养补充剂的重要性在与它可以使我们达到最佳的健康状态，而不仅仅是一般标准上的健康。其他的多种因素也是健康的基础，没有这些因素也无健康可言，而营养补充剂能够进一步减少自由基损害，提高免疫系统的功能，从而达到机体尽可能的健康水平。

      对于没有更早地向大家介绍Clark博士的研究工作，我感到非常遗憾，一方面是因为该试验本身对于每一个人健康的重要性，另一方面是因为我从1960年起一直从事有关硒的研究工作。在1995年圣诞之前我了解到一些非正式公布的初步的研究结果，当时我觉得这对于全世界来说，是一份很好的新年礼物。然而，较早地向公众发布消息会影响研究结果被科学和医学杂志所接受。这一研究结果是如此重要，有必要在权威的医学杂志上发表，让更多的医生和媒体了解它。要让医学期刊接受一篇关于饮食补充的有益作用的论文，而又要避免媒体事先对此发表大量缺乏科学性的评论，是相当困难的。访谈是在1996年4月进行的，当时我们期待美国医学会杂志会在7、8月间给予答复。然而，科学论文的审阅是一项精密的工作，需要审慎地进行。当Clark博士获悉他的研究结果将发表在1997年1月的JAMA后，我们才决定向大家介绍该临床研究的内容和一些背景情况。

      Larry C.Clark博士是亚利桑那大学癌症中心流行病研究组主任，自从1983年以来，研究了大约1300名来自东部沿海地区居民的患癌的危险度。最近，Clark博士报道了他的研究小组开展的多中心癌症预防试验的结果，试验在南卡、北卡、佐治亚、佛罗里达和康涅狄克等地的7家临床中心进行，目的是研究补充硒对于癌症预防的作用。为期10年的研究结果表明，补充硒能够导致癌症发病率和死亡率的显著降低。

    Clark博士和他的合作者，来自康奈尔大学的营养学教授Gerald Combs,Jr.和统计学教授Bruce Turnbull选择在上述这些地区进行试验是因为当地土壤中硒的含量较低，并且其中的4个州在一年中具有较长时期的晴朗天气，居民在享受户外活动的同时也受到较多的阳光暴晒，因此也具有较高的皮肤癌发病率。大部分美国人居住地区的土壤中含硒量不足。美国人每天硒的摄入量为60至200微克，而东部平原地区和西北部太平洋沿岸地区的居民每天饮食中硒的含量为60至90微克。

      Passwater：恭喜您！您的临床研究结果显示补充硒能够大大降低癌症的危险性，真是一个激动人心的结果。Clark博士，在硒的抗癌作用研究方面，您已经不是新手了。我经常提到您的研究工作，并在1986年出版的“硒的新认识”一书和最近两期的“癌症预防和营养疗法”中做了专门的介绍。是什么因素激起您对于癌症研究，特别是硒的抗癌作用研究的兴趣呢？

      Clark：是个人的经历吧。我的继父William Bat博士曾经是一家癌症研究基金会的主任，他们进行了一些早期的有关饮食对于癌症和长寿作用的研究，这给了我一个特别的观点：饮食与癌症之间有着联系，在当时，这是很前卫的想法。
我对硒产生兴趣是因为我曾经在北卡进行一项研究，调查东南部地区癌症死亡率同当地杀虫剂使用之间的联系。在研究中，我发现存在一种过量的癌症死亡率。
      我们认为这种情况同一种我们称之为“昆虫应激”的原因和杀虫剂用量的多少有关。我把绘制的图给来自新西兰的Andre M. van Rij博士看，他是一名访问学者。当时，我们对砷很感兴趣，觉得用它可以解释东南部地区肺癌的高发病率，我们怀疑杀虫剂中含有的砷能够致癌。于是，在随后的皮肤病病例控制试验中，我们将注意力放在砷和维生素A上面。我们用类胡萝卜素和硒进行试验，按照Orville Levander博士的建议，它们可以作为砷的代谢拮抗剂。我们希望发现当土壤中的含硒量较高时，砷的吸收会降低，从而降低癌症的发病率。
      试验结果显示硒与皮肤癌的发病率之间存在很强的剂量响应关系，而砷的含量很低，无法显示是否与硒之间存在联系。我在1981年年底结束了论文工作，该研究结果于1984年发表。

      Passwater：您是否发表过比较土壤中硒含量和癌症发病率的地图？

      Clark：是的，我们曾经在1992年的环境健康档案中发表过。在那份地图中，我们以县为单位标明了癌症的分布情况。康奈尔大学的Alloway博士负责土壤实验室的工作，他根据从近3000份样品中获得的信息，在大幅的美国地图上标明每一个县土壤中硒的含量。然后我们将它同癌症分布图进行比较，发现低硒地区的癌症死亡率高出约十个百分点，该结果与Gerhard Schrauzer博士等人先前报道相同。

      Passwater：Ray Shamberger博士也开展了类似的病因学研究，将20个地区的土壤和食物中硒的含量同癌症的发病率进行比较。在我1980年写的“硒：食物和药物”一书中，并排列出了J.Kubota在1967年绘制的比较粗糙的美国土壤中硒含量图和Gerhard Schrauzer博士在1959年绘制的各州的癌症发病率图，两者看上去是有明显联系的，尽管数据吻合得不够完美。
在硒含量较低的地区，不仅癌症发病率较高，心脏病和中风的发病率也比较高。

      Clark：我们使用了最详细的地理资料，以县为单位，而不是以州为单位，此外我们还使用了20年的癌症资料。由于利用了尽可能多的信息和技术，我们能够重复早期研究者的试验结果，认为由于方法学方面的原因，先前的研究工作存在一些问题。

      Passwater：您当初的工作是研究土壤中砷的含量，然而象在其他的科学研究中那样，您发现了一些别的更有趣的现象。虽然一开始没有把硒作为一个直接变量来考虑，结果您却发现硒的含量与癌症发病率之间的相关性比任何预计的变量或变量间的组合要好。

      Clark：那时我正在设计第一项病例控制试验，随着对硒的研究的深入，我感到这可能是验证假设的好方法。那时进行的都是病例控制试验，你知道，通常癌症病人体内硒的含量较低，并随着病情的发展而变得更低。因此，你不能确定硒含量低是一部分病因呢，还是患癌的后果；你也无法确定自己观察到的是真实存在的相关性呢，还是受到代谢的影响而表现出来的。这也是促使我们进行皮肤癌和硒的关系研究的原因，此后开展了一系列有关的cohort试验。

      Passwater：我们的许多读者可能不熟悉各种类型的试验。流行病学研究不提供原因和结果，而只是指出参数间存在的相关性，如同雨伞跟雨天是有联系的，但雨伞不是下雨的原因一样。病例控制试验是一种特殊类型的流行病学研究，它去除了描述性流行病学研究中的许多难以理解的变量。在病例控制试验中，将一组患病者同一组健康者进行比较，通常后者与前者具有相同的年龄、性别、民族、生活方式和其他因素，这样做可以避免这些因素干扰真正致病因素的发现。
      Cohort试验是另一种类型的流行病学研究，它研究的对象是具有一个共同特征的人群或亚群，试验中对于各类人群在一定时期内接触或避开特定的致病因素进行比较。
      上述的这些研究方法都有不足之处，它们完全是观测性的。临床干涉试验是唯一受到公认的可以用于“证实”某个营养剂或药物对于疾病具有作用的试验方法。临床干涉试验是随机双盲安慰剂对照的试验，如果服用安慰剂的对照组同服用活性物质的治疗组之间存在发病率方面的较大差异的话，这不可能是偶然因素造成的。安慰剂是一种没有作用的药片，它在外观上与真正的药片相同，但只含有惰性成分。“双盲”是指在试验中自愿受试对象和研究者都不知道哪些对象服用的是安慰剂，哪些对象服用的是活性成分。只有一个同受试对象和试验者均无直接关系的人，通常是一个药剂师知道具体的情况。只有当实验结束并且数据处理完毕后，才将密码解开，让研究者了解受试对象分别服用了什么。
您在试验中是按照这些要求来做的，对吗？

      Clark：是的，我们进行的是一项随机双盲安慰剂对照临床干涉试验，试验中用的是营养剂量的硒，以富硒酵母的形式每天补充200微克的硒。安慰剂是相同剂量的啤酒酵母，在颜色和气味上同前者相同。

      Passwater：那些持反对意见的饮食学家和医生认为，你可以从一份合理搭配的食物中获取所需要的全部营养。然而即使是缺硒的土壤，也能够种植出可以食用的谷物、坚果、水果和蔬菜，但是含硒量较低，并可能导致食草类动物体内缺少硒，这通常会引起肌肉疾病、心脏疾病和癌症，但由于它们的生命周期比较短，往往在疾病发现之前，已经被宰杀食用了。1973年4月27日的一则新闻报道称，FDA宣布“动物饲料中硒的含量变化很大，取决于土壤中的硒含量”。

      前面，我们谈到了Kubota博士在1967年绘制的硒元素分布图，他发现美国超过80%的玉米种植区为低硒性土壤（少于0.1ppm）。1969年Oscar Olson博士证实了土壤中硒含量变化之大，从印第安那州土壤中0.01ppm的含量到南达科他州2.03ppm的含量，大约有200倍的差别，即使在一个小范围内，玉米中的硒含量也有很大变化，在Gregory地区的样品中硒含量为0.14至2.0ppm，而在Rushford地区的硒含量为0.02至0.29ppm，约70%的玉米含硒量低于0.05ppm，只有约3%的玉米含硒量超过0.15ppm。

      在中西部地区，小麦可能含有高达100ppm的硒，而华盛顿州出产的小麦，其硒含量可能低于0.1ppm，差别高达1000倍之多。

      在FDA的一次调查中发现，在5份合理搭配的食物中不含硒，试验中采用了活化分析方法，该方法具有高度的灵敏度和准确度。1971年，Douglas Frost博士报道了在加工好的食物中缺乏硒。1973年，我报道了用荧光法分析几种“电视餐”，结果未能检测到硒的存在。一些研究者报道了在每天合理搭配的食物中，含有50至120微克的硒，Orville Levanter博士报道在一些地区，饮食中硒的含量为100至225微克。然而，问题在于即使吃相同的食物，饮食中硒的含量也变化很大。这跟碘的情况不同，生活在缺碘地区的人们可以通过饮食中加入碘盐来摄取足够量的碘，由于碘盐的普遍性，即使在富碘地区，也很难找到不含碘的食盐。

      食物的加工过程也会产生影响。虽然硒是一种矿物质，但在食物中常以有机硒化合物的形式存在，它们较易挥发，加热、加工，烹饪过程都能降低食物中硒的含量。谷物在精制过程中可以损失50%至75%的硒，而烹饪可以使食物中硒含量降低45%。

      美国人平均的硒摄入量是不能满足最佳健康的需要量的，此外，也不能保证在一份食物中一定含有平均量的硒，因为这一个值的变化范围很大。我们清楚地知道在这个国家中的一些地区，土壤中硒的含量很低，这对于当地的居民形成了一种潜在的危险。

      Clark：这正是我们特别关心在什么地区开展研究的原因，它们正是那些通常缺硒的地方。

      Passwater：在您第一次公布信息的时候，可能很难获得从事硒和癌症关系研究的资助。您是否通过逐步的努力来获得这些资金呢？

      Clark：最初开始这项研究工作时，我在NIEHS工作，NIEHS以一些规模较小的购货合同的形式，资助了早期的工作。

      Passwater：我注意到了您在1966年4月做的FASEB摘要，题为“在1983至1993年间，用硒进行营养性癌症预防随机试验”，您从1983年开始招募受试对象。以大量的动物试验和流行病学研究资料为基础，从观测性试验进入到临床干涉试验，对我们来说是合理的步骤，也许在一些研究者看来是跨出了很大的一步。

      Clark：我们先进行了病例控制试验，接着在cohort试验中，又对那些病人进行多年的随访，并观察到了类似的联系。到1983年，我们认为是着手准备临床干涉试验的时候了。

      Passwater：这是非常合理的。尽管存在大量的动物和流行病学研究的证据，但是医学界中大部分人仍然不会接受任何有关营养补充剂能够预防癌症的观点，除非能够在一项临床干涉试验中得到证实。

您在募集进行临床研究的资金时，是否碰到什么困难？

      Clark：是的，我们碰到了许多问题。

      Passwater：似乎没有一家机构愿意资助一项试验，除非其结果能够得到保证。

      Clark：要让人们对大量的试验数据感兴趣是件困难的事。我惊奇地发现尽管有大量的试验资料存在，我们却是这个国家唯一从事这一方面临床干涉试验的研究者。

      Passwater：让我们来谈谈试验资料吧，它们有些是有关机理研究的，有些是有关动物试验的，还有些是有关流行病研究的，现在由于您的工作，我们有了关于临床干涉试验的资料，符合临床研究严格标准的随机安慰剂对照双盲试验的资料。当有了初步试验结果的时候，我想您一定去查阅了文献资料，当时有什么给您留下深刻的印象，鼓励您继续您的研究工作。

      Clark：当我们开始临床研究的时候，我们已经完成了两项试验：病例控制试验和cohort试验，结果都显示了硒的有效作用。同时，在80年代，人们还进行了一些动物试验。Walter Willett博士发表了HDFP研究的结果。因此，在我看来，那时的研究资料有力地支持硒具有预防癌症的作用。同其他化合物或其他类型化合物相比，特别是类胡萝卜素相比，硒的作用更明显。

      Passwater：我记得在1983年7月的“柳叶刀”杂志上发表了Willett博士题为“诊断前血浆中硒含量与癌症危险”的研究论文。在这项病例控制试验中，血液样品是在1973年从全美14个地区的4480名健康男性身上采集的，样品被贮存起来供日后分析使用。在以后的5年中，该组人群中有111例癌症发病，研究者取出贮存的这些人的血液样品进行分析，并对另外210名同上述癌症发病者具有相同的年龄、性别、民族和吸烟史的对象的血液样品进行分析。分析中对12种营养因子和其他因素进行了比较，其中只有一项指标具有显著差异：血浆中硒含量最低的五分之一的受试者的癌症发病率是硒含量最高的受试者的两倍。
这项研究很有意义，我写信给他，并表示Solar营养研究中心愿意资助进一步的研究。他拒绝了我们，之后他研究了护士指甲中硒的含量与乳腺癌发病率之间的关系。

      Clark：对于这项试验结果很难进行解释，最初的结果并未显示硒具有预防癌症的作用。

      Passwater：至少有两个因素导致了结果的局限性。首先，护士们从饮食中摄取的硒的量的变化范围很小，你很难发现在癌症发病率方面具有很大的变化。并且饮食中的硒的实际含量也没有被测定，由于食物中硒的含量随其生长的土壤中硒含量的不同而变化，因此，从食物营养表格中计算出的硒的含量是没有意义的。
其次，指甲中的硒含量与体内谷胱甘肽过氧化物酶含量或其他含硒化合物含量之间的相关性比较差（0.4）。我们并不清楚是哪种或哪些含硒化合物具有防癌作用，是谷胱甘肽过氧化物酶、甲基硒或其他含硒化合物呢？或是它们与维生素E的组合？我们甚至不知道其中涉及到哪些机理。

      Clark：是的，在开始试验时，我们希望尽可能地效仿流行病学研究，因此我们决定使用含有硒蛋氨酸和其他含硒有机化合物的富硒酵母，而不是一种纯化的硒的单一形式。我们认为有机酵母更能代表人们在日常饮食中硒的摄入形式，而无机形式的硒不理想。

      Passwater：好像我们所有从事硒研究的人，研究预算都很紧。

      Clark：我们最初进行了一些探索性试验，由一家公司提供价值价值15000美元的富硒酵母，接着美国癌症研究院资助了我们四年的研究工作，这使我们能够将研究规模扩大到3家临床中心，此后美国癌症协会资助了我们几年，研究规模也就扩大到了7家临床中心。在1987年以后，国立癌症研究院开始资助这项试验。

      Passwater：在您进行的临床研究中，通过补充硒可以使受试人群癌症死亡率降低多少？

      Clark：癌症死亡率下降50%（p=0.002），总的死亡率下降17%（p=0.14）。

      Passwater：统计学表明这些试验结果不是偶然因素造成的。医学统计学家们认为如果由偶然因素产生的影响小于百分之五的话，结果是有意义的，在数学上用参数p来表示，当p值小于0.05时，结果是有统计学意义的。

      Clark：是的，p值很重要。

      Passwater：补充硒对于癌症的发病率具有什么作用呢？

      Clark：总的癌症发病率下降了37%（p=0.001）。此外，有3种癌症的发病率明显下降，肺癌的发病率下降了46%（p=0.04），前列腺癌的发病率下降了63%（p=0.002），结肠癌的发病率下降了38%（p=0.03）。

      Passwater：提一个关键的问题，硒是如何减少癌症的发病率和死亡率的？有人认为既然癌症的发病经过数十年的时间，那么也就需要通过数十年补充硒才能观察到临床上如此显著的癌症发病率和死亡率的下降。您在几年的时间里，就观察到癌症发病率下降了40%，而癌症死亡率下降了一半，您认为发生了什么呢？

      Clark：硒可能通过8到10种机理发生作用，每一种机理可能有各自不同的剂量-作用曲线，并且在不同的时间发生作用。除了抗氧化作用，我认为最可能的机理是诱导程序性死亡，我们的同事Mark Velson和他的一名研究生Claire Redman在这方面进行了一些组织培养试验。在这些试验中，他们发现硒促进了肺和结肠癌细胞的程序性死亡。我们打算在临床试验获得的癌症活组织检查样品中进行研究，希望能够找到一些证据。对于我来说，这是目前最可能的解释。但如你所知，临床试验的目的不是去研究机理，而只是提供经验性的结果。

      Passwater：您是否建议人们去补充硒呢？您自己补充吗？

      Clark：为了制定公共健康标准，你需要两次试验来验证其预防作用，而目前只进行了一次。虽然我们还不能制定公共健康标准，但是我们认为一个有远见的人在看了这项研究以及大量的动物试验的报道后，很可能会马上开始补充硒，而不是等到十年以后。

      Passwater：这一点使我感到很恼火。流行病学家们好象根本不懂得动物试验，当把动物试验结果给他们看时，他们会说，这是在大鼠或小鼠身上做的试验，而不是人。他们好象也不知道1970年以前报道的试验数据，那时还没有计算机数据库呢。

      Clark：我们做了一个综述，至今已在25个模型上进行了100多次动物试验，其中三分之二的研究显示肿瘤发病率有明显下降，有一半或三分之一的研究显示肿瘤发病率下降超过50%，结果具有相当好的一致性。

      Passwater：这已经很不错了，毕竟我们还不知道确切的机理和体内最佳的硒的形式。还需要进行许多研究工作，也许我们可以发现一种更加有效的硒的摄入形式。

      Clark：我认为这对于高危病人是有效的。通过每天补充200微克的硒，可以带来巨大的公共健康的利益。这是一种安全而有效的方法，时间会证明我们结果的准确性。

      Passwater：我们已经提到过，食物营养表是没有什么意义的，因为土壤中硒的含量存在差异。你可能在享用了一顿精心设计的、富含有机食品的大餐后，体内仍然缺硒，因为土壤中本身硒的含量较低。有机物不能反映硒的含量的高低，硒必须通过先进入土壤，在进入植物体内，动物如果不摄如富硒的食物，其体内硒的含量会比较低。化肥本身是不含硒的，除非有意添加了富硒的成分。

      Clark：我认为这是进行硒和癌症流行病研究的一个困难的地方，除了极少数的情况外，我们不能通过有关饮食的调查问卷来确定人们硒的摄入量。我们必须进行生物学的研究，但我们不能确定是否针对一个正确的代谢系统进行了研究。

      Passwater：非常感谢。不仅为了您的研究工作，也为了您与我们分享结果。我已经等了这个结果25年了，如同我等了17年终于证实了自己在1976年发现的维生素E具有预防心脏疾病的作用，感觉好极了！